一種非常復(fù)雜的治療一些乳腺癌和卵巢癌的方法就是使用一類叫做PARP抑制劑的藥物.PARP抑制劑旨在利用讓發(fā)生某些突變的腫瘤特別致命的缺陷.然而,這種靶向癌癥治療方法有時會失敗,科學(xué)家們迫切地想要知道其中的原因.

    如今,在一項新的研究中,美國洛克菲勒大學(xué)的Titia de Lange教授及其團(tuán)隊對這種耐藥性機制提供了新的認(rèn)識,并且為抵抗這種耐藥性提供了新的希望.他們發(fā)現(xiàn)了由基因BRCA1發(fā)生的錯誤引發(fā)的一些癌癥逃避旨在殺死它們的定制藥物的分子機制.這一發(fā)現(xiàn)也挑戰(zhàn)了之前針對這些PARP抑制劑成功地或未能給患者帶來益處的機制作出的猜測.

 

   他們的發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么某些癌癥會對PARP抑制劑作出反應(yīng),而其他癌癥卻沒有---這種認(rèn)識最終可能有助于改善對患者的治療.

 

缺陷和機會

  專家們預(yù)測今年將有大約288000例乳腺癌和卵巢癌新確診病例.這些癌癥的很大一部分是由人類基因組中的兩個最臭名昭著的基因--- BRCA1和BRCA2---發(fā)生的有害錯誤引起的. 據(jù)估計,作為這項新研究主題的BRCA1突變會導(dǎo)致女性到80歲時患上乳腺癌的幾率大約為72％,患上卵巢癌的幾率為44％.

 

  這兩個基因都是腫瘤抑制基因,這意味著它們在正常情形下有助于保持身體無癌癥.它們編碼的蛋白在正確地修復(fù)沿著DNA分子的長度在某處發(fā)生的切割---一種被稱作雙鏈斷裂（double-strand break, DSB）的事件---中起著重要的作用,這是因為它起著切斷DNA螺旋的兩條鏈的作用.在缺乏BRCA基因的情形下,斷裂的DNA不能被正確地修復(fù),從而產(chǎn)生能夠?qū)е掳┌Y的突變.

 

  近年來,開發(fā)被稱作PARP抑制劑的新藥使得阻止這些遺傳缺陷轉(zhuǎn)化為癌癥成為可能.這些藥物促使雙鏈斷裂形成；缺乏BRCA的腫瘤細(xì)胞因無法正確地修復(fù)這些斷裂而死亡. 然而,一些本應(yīng)對PARP抑制劑敏感的腫瘤卻沒有作出反應(yīng).科學(xué)家們認(rèn)為這種失敗的原因有很多,而de Lange團(tuán)隊特別關(guān)注與BRCA1癌癥耐藥性相關(guān)的罪魁禍?zhǔn)?

 

  近十年來,科學(xué)家們已知道一種被稱作53BP1的蛋白的缺失使得缺乏BRCA1的細(xì)胞有可能克服它們的內(nèi)在缺陷并正確地修復(fù)雙鏈斷裂.在PARP抑制劑治療期間或之后,一些腫瘤細(xì)胞在在發(fā)生導(dǎo)致53BP1丟失的突變后茁壯生長,這就能夠?qū)е逻@種耐藥性產(chǎn)生.不過,人們?nèi)圆磺宄秊楹蝸G失這種蛋白會這些癌細(xì)胞帶來如此致命的優(yōu)勢.

 

一種不同的機制

 

  為了準(zhǔn)備修復(fù)發(fā)生斷裂的DNA分子,首先需要切斷雙螺旋DNA的一條鏈.人們之前猜測53BP1會阻止這種切斷.按照這種思維,一旦53BP1丟失,那么缺乏BRCA1的細(xì)胞就會突然獲得修復(fù)DNA斷裂的能力.在實驗中,de Lange團(tuán)隊證實53BP1發(fā)揮著不同的作用.這些研究人員發(fā)現(xiàn)53BP1反而有助于通過重寫從這些松散的DNA鏈中切下的DNA片段來抵消這種切斷過程.

 

    在經(jīng)過PARP抑制劑治療的BRCA1缺陷癌癥中,53BP1的這種重寫功能導(dǎo)致錯誤的DNA修復(fù)和癌細(xì)胞死亡.然而,其中的一些癌細(xì)胞因失去53BP1而成功地逃避治療.de Lange團(tuán)隊的這項研究解釋了僅這種變化如何讓它們存活下去.

   de Lange實驗室研究生Zachary Mirman說,“總體而言,這種對53BP1功能及其在耐藥性中的作用的新認(rèn)識為改進(jìn)PARP抑制劑治療奠定了基礎(chǔ).”這些研究人員說,這些改進(jìn)可能包括開展篩查測試以便確定哪種腫瘤對PARP抑制劑作出產(chǎn)生最好的反應(yīng),或確定哪些其他的藥物應(yīng)該或不應(yīng)該與PARP抑制劑一起聯(lián)合使用.

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