它們可以讓腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞為癌細(xì)胞供能 解毒,以應(yīng)對腫瘤里面的惡劣環(huán)境[1]；它們還會利用巨噬細(xì)胞,幫助癌細(xì)胞發(fā)生超早期的轉(zhuǎn)移[2]；有些癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移的時候,會帶上具核梭桿菌等微生物一起走,而這些細(xì)菌會幫助癌細(xì)胞在體內(nèi)其他位置安家落戶.

  從生長到轉(zhuǎn)移到安家落戶,可以說是一條龍的利用了.能利用得這么溜,難怪癌癥那么難治.

  近日,哈佛醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院——布列根和婦女醫(yī)院——的Khalid Shah研究團(tuán)隊,給惡性腫瘤回敬了一個大禮.他們用CRISPR基因編輯技術(shù),把癌細(xì)胞改造成抗癌殺手,利用癌細(xì)胞的“歸巢”特點(diǎn),直搗黃龍.

 

   改造后的癌細(xì)胞殺手,能殺遍全身所有腫瘤,無論是復(fù)發(fā)的原發(fā)病灶,還是轉(zhuǎn)移到其他地方的轉(zhuǎn)移病灶.在完成任務(wù)之后,一旦接收到研究人員的“自殺”指令,就集體自殺.癌細(xì)胞終于被人類利用了.

   科學(xué)家之所以會想到利用癌細(xì)胞,一個很重要的原因是,癌細(xì)胞是腫瘤的主角,它在腫瘤里面的一舉一動,不會受到限制.

 

   當(dāng)前免疫治療開展的如火如荼,但實(shí)際上受益的群體非常小.一個主要原因就是,腫瘤微環(huán)境非常強(qiáng)大,被打壓的免疫細(xì)胞沒那么容易激活,殺手CAR-T想進(jìn)入腫瘤也沒那么容易.

 

   早在4年前,Shah團(tuán)隊就開始尋找一個更適合打入癌細(xì)胞內(nèi)部的藥物“載體”,或者我們姑且叫它殺手吧.

 

   找來找去,確實(shí)找不到非常理想的.不過,他們很快發(fā)現(xiàn),原來自己在“騎驢找驢”：癌細(xì)胞不就是打入腫瘤內(nèi)部,且不受腫瘤抑制的最理想候選“殺手”么？

   科學(xué)家靈光一閃,腫瘤就要慘了.

   把癌細(xì)胞定位“殺手”候選人之后,他們面臨著三個問題.第一,被改造的癌細(xì)胞拿什么回去“大義滅親”；第二,即使被改造,它還是個癌細(xì)胞,如何保證它不作惡；第三,在消滅腫瘤之前,如何保證它的安全.

   有了三個明確的問題,事情就變得非常好辦了.

 

   首先他們篩選到了一個可以與多種癌細(xì)胞表面特定受體結(jié)合,且能誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的配體分子.這就有了殺傷性武器.

 

  然后在實(shí)驗室找了一種表面沒有這種死亡受體的癌細(xì)胞（保證殺手自身安全,不被自己產(chǎn)生的配體殺死）,把能誘導(dǎo)死亡的配體分子基因轉(zhuǎn)到這個細(xì)胞.

 

   這樣一來,癌細(xì)胞“大義滅親”的工具有了,而且也保證了自己不被傷害.接下來,要解決的問題就是讓癌細(xì)胞“大義滅親”之后,乖乖自殺.

 

   于是,研究人員又給殺手癌細(xì)胞轉(zhuǎn)進(jìn)去一個基因,這個基因能合成一種前藥轉(zhuǎn)化酶,可以把GCV（ganciclovir）轉(zhuǎn)化成清除癌細(xì)胞的藥物.

 

   至此,三個關(guān)鍵問題都解決了.研究人員找到了惡性程度非常高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模式小鼠做研究.將改造好的殺手癌細(xì)胞注射到小鼠腫瘤內(nèi)之后,小鼠的腫瘤消退,再用GCV處理之后,小鼠存活時間大幅延長.

 

   注射殺手癌細(xì)胞,并注射GCV的模式小鼠生存時間延長真的起效了.

 

   沒高興多久,他們又遇到了新的問題.由于利用的是實(shí)驗室里現(xiàn)成的細(xì)胞株系,每次治療之前都要做配型,只有成功配型的才能治療.否則會導(dǎo)致強(qiáng)烈的排異反應(yīng).還有個問題是,即使配型成功,對于那些有很多轉(zhuǎn)移灶的個體,僅靠往腫瘤里注射殺手癌細(xì)胞似乎也不現(xiàn)實(shí).

 

  好在12年前紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Joan Massague教授提出的一個顛覆性的假說,讓他們看到了這個療法更廣闊的天地.

  如文章開頭所言,癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移過程是非常復(fù)雜的.即便如此,學(xué)界還是把這兩個過程模式化了.如下圖所示,科學(xué)家認(rèn)為,癌細(xì)胞的侵襲走的就是A（原發(fā)灶）和D（轉(zhuǎn)移灶）路線；而癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,走的是C路線（從原發(fā)灶到轉(zhuǎn)移灶）.

 

   然而,Massague教授認(rèn)為,這種單向性的轉(zhuǎn)移模式（即C）,不足以解釋癌癥治療中遇到的問題,以及腫瘤的很多生物特性.于是乎,他就推測,在癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中,肯定還有我們不知道的路勁,例如B和E路徑,即那些已經(jīng)散播到循環(huán)系統(tǒng)中的癌細(xì)胞,又回到它的誕生地[5].

 

   2009年,Massague教授團(tuán)隊在《細(xì)胞》雜志發(fā)表重要文章,證實(shí)了他三年前的猜測[6].

 

   散播到循環(huán)系統(tǒng)的癌細(xì)胞確實(shí)可以返回到它的誕生地,例如那些轉(zhuǎn)移灶釋放的癌細(xì)胞不僅可以返回轉(zhuǎn)移灶,還可以返回到原發(fā)病灶.他們把這種現(xiàn)象叫做癌細(xì)胞的“自種植”（self--seeding）.我們可以簡單理解為癌細(xì)胞有“歸巢”特性.

 

   本研究涉及到的兩種不同研究思路

 

   他們還發(fā)現(xiàn),癌細(xì)胞“歸巢”是受腫瘤微環(huán)境召喚的.而且,那些在循環(huán)系統(tǒng)中游蕩一番之后,再返回到腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞,與它誕生地的癌細(xì)胞已經(jīng)有很大差異了.“歸巢”的那些癌細(xì)胞會分泌一些物質(zhì),促進(jìn)腫瘤的生長 血管的形成等.

 

  甚至有科學(xué)家認(rèn)為,將癌細(xì)胞散播到循環(huán)系統(tǒng)然后召回,實(shí)際上是腫瘤篩選更強(qiáng)癌細(xì)胞的過程.

 

乳腺癌 黑色素瘤和腸癌中的“歸巢”現(xiàn)象

 

讓Shah團(tuán)隊眼前一亮的,正是癌細(xì)胞的“歸巢”特性.

 

    如果體內(nèi)的細(xì)胞自己能被召喚回去,那只需從患者體內(nèi)獲取癌細(xì)胞,改造后注射到循環(huán)系統(tǒng)中即可.這樣不僅可以打擊原發(fā)病灶,還可以把轉(zhuǎn)移灶也都一起端了.

 

    接下來的實(shí)驗,基本是重復(fù)前面的工作.不同的是,首先要從患病個體體內(nèi)獲取癌細(xì)胞并培養(yǎng).還要用CRISPR基因編輯技術(shù)敲掉癌細(xì)胞的死亡受體基因.剩下的都是一樣的了.

 

    研究人員在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和乳腺癌小鼠模型上做了測試.效果和之前的如出一轍.無論是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶,都受到殺手癌細(xì)胞的打擊,小鼠的腫瘤縮小,存活時間延長.

 

    被改造的癌細(xì)胞釋放誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的配體,促進(jìn)癌細(xì)胞死亡

 

     讓研究人員感到欣慰的是,那些對死亡配體不敏感的癌細(xì)胞,也會被殺手癌細(xì)胞干掉.只是過程有那么些慘烈.

 

     研究人員在殺手癌細(xì)胞“大義滅親”結(jié)束之后,會給模式小鼠注射前藥GCV,在殺手癌細(xì)胞產(chǎn)生的代謝酶的作用下,GCV會清除癌細(xì)胞.由于旁觀者效應(yīng),那些身處殺手癌細(xì)胞周圍,且對死亡配體不敏感的癌細(xì)胞,也會被殺滅.

 

    總的來說,Shah團(tuán)隊的研究給癌癥的細(xì)胞治療帶來了新的思考方式.不過,這個新方法確實(shí)有點(diǎn)兒大膽,首先他們改造的是癌細(xì)胞,而且最后是把活的癌細(xì)胞再注射到接受治療的個體體內(nèi),有二次致癌風(fēng)險；其次,本研究中使用的CRISPR基因編輯技術(shù),通往臨床的道路也不是那么平坦.

 

   實(shí)際上Shah很清楚,實(shí)驗性的癌癥療法,最終能獲得FDA批準(zhǔn)的,不到5%[7].但這并不妨礙Shah團(tuán)隊的嘗試,因為他們在論文提交之后的一年里,他們又取得了很多讓人興奮的研究成果.據(jù)悉,他們正在計劃啟動一家創(chuàng)業(yè)公司,推動他們的這項研究成果走向臨床

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